Asociación entre el tipeo de HLA por ADN y las enfermedades

Miguel M Castro y Dante J Marciani

El HLA o “antígeno leucocitario humano” es el complejo mayor de histocompatibilidad en humanos (MHC), que incluye unos centenares de genes localizados en una región del cromosoma 6 altamente polimórfica que codifica para proteínas criticas en el sistema inmunológico [1]. Históricamente, esas proteínas han sido denominadas antígenos por el descubrimiento de sus implicaciones cruciales en el rechazo de tejidos por parte del organismo receptor, un asunto critico en los trasplantes de órganos. Por tanto, el tipeo de los HLA del donante y el receptor permite emparejar a los que tienen mayor similitud entre sus genes o alelos HLA con el fin de minimizar las probabilidades de un rechazo; una aplicación que sigue siendo la más importante del tipeo HLA. De hecho el perfil HLA define a las células de un individuo como “propias”, distinguiéndolas de las células de otro individuo que muestra un perfil HLA distinto, dichas “no propias”. Como se ha indicado, los HLAs tienen un papel crítico en el sistema inmunitario, especialmente en la presentación de antígenos, un proceso en el cual los macrófagos y las células dendríticas o células que presentan antígenos, procesan antígenos para el reconocimiento por parte de las células T. Los dos grupos principales de HLA implicados en la presentación de antígenos son los antígenos de la Clase I y la Clase II que tienen diferentes funciones inmunológicos.

Los antígenos HLA de Clase I (A, B y C) transportan y presentan péptidos producidos por la degradación de las proteínas en el interior de las células, es decir antígenos endógenos como agentes virales, hasta las células T CD8+ (células T asesinas) que buscan y destruyen solo esas células que en adición a los HLA de Clase I llevan también antígenos extraños o no propios (la inmunidad de las células T). En condiciones normales, estas células T asesinas reconocen pero no destruyen la células marcadas como “propias”, es decir las HLA-I, a menos que lleven también un antígeno no propio. Sin embargo, en condiciones patológicas, como algunas condiciones autoinmunes, las células T asesinas pueden llegar a destruir células con antígenos propios, causando daño al cuerpo.

Contrariamente a los HLA de Clase I, el papel de los antígenos HLA de Clase II (DRB1, DRB3,4,5, DQA1/DQB1, DPB1) es presentar los péptidos de proteínas procesadas producidas en el exterior de las células, antígenos exógenos procedentes de fuentes como bacterias o protozoos, hasta las células T ayudantes, con el fin de estimular su multiplicación. Estas células T ayudantes en seguida estimulan a las células B a producir anticuerpos contra los antígenos extraños (inmunidad humoral) [2].

Aunque el tipeo de HLA se utiliza en su mayoría para estudios de correspondencia entre los donantes de órganos y sus receptores, los avances en el campo biomédico permitieron que las técnicas del tipeo se vuelvan más precisas, aportando información más detallada. Los estudios que utilizan esta nueva información evidenciaron correlaciones significativas entre algunos tipos de HLA y enfermedades específicas. De consecuencia, el tipeo HLA se está convirtiendo en un herramienta para evaluar la susceptibilidad de algunas enfermedades autoinmunes, siendo un factor que afecta a la prognosis de ciertas enfermedades autoinmunes e infecciosas. Sin embargo, la asociación entre el tipo de HLA y las enfermedades infecciosas no es muy clara a causa de la variedad de factores que pueden afectar al resultado final. No obstante, en algunos casos esa relación es evidente, algo que puede ser útil para establecer la resistencia o la susceptibilidad de algunas enfermedades infecciosas y hasta la prognosis sobre la progresión de la enfermedad [3]. Otra área en la que el tipeo HLA se está volviendo bastante importante son los estudios del cáncer, una clase de enfermedad donde los HLA tienen el papel de aumentar la susceptibilidad y la resistencia, así como en las células tumorales evadiendo a la vigilancia del sistema inmunológico. Además, en algunos casos, el tipo de HLA demuestra una buena correlación con la prognosis de la enfermedad a la hora de administrar un tratamiento. En seguida, trataremos las diferentes aplicaciones del tipeo HLA del ADN en enfermedades autoinmunes e infecciosas y el cáncer.

Enfermedades autoinmunes

Como se ha indicado anteriormente, en condiciones normales el sistema inmunitario tolera las células que llevan los HLA “propios”, es decir no activa una respuesta inmunitaria contra ellas. No obstante, en muchos casos, existe un nivel leve de autoinmunidad que presumiblemente permite la vigilancia inmunitaria del sistema inmunitario y la destrucción de células cancerosas recién formadas. Aunque se sospecha que existen varios genes implicados en la autoinmunidad, existen buenas pruebas de que algunos HLAs heredados están implicados en ciertas enfermedades autoinmunes especificas. Considerado su papel importante en la presentación de antígenos procesados a las células T, los HLAs están en una posición única de poder modificar la respuesta inmunitaria y causar la autoinmunidad. Los HLAs pueden determinar qué péptidos antígenos son enlazados para presentarse al sistema inmunitario, por lo tanto puede presentar los péptidos “propios” a células T que son autoreactivas. En otros casos, algunos HLAs pueden enlazar péptidos de agentes infecciosos que comparten algunas similitudes con los antígenos propios para generar una respuesta inmunitaria contra los antígenos propios; este mimetismo molecular a menudo lleva a la autoinmunidad. De hecho, algunos HLAs, como el HLA-B27, están asociados a varias enfermedades autoinmunes inflamatorias. A continuación trataremos brevemente algunas de estas enfermedades autoinmunes, su asociación con los HLAs específicos, y el riesgo relativo de contraer la enfermedad en función de los HLA específicos.

Artritis reumatoide.Una enfermedad inflamatoria que se presenta como resultado de una compleja cascada inmunitaria. La susceptibilidad a esta enfermedad depende de la presencia de los HLA-DR4 y los HLA-DRB1 [4]. La presencia de estos tipos de HLA aumenta de 7 veces el factor de riesgo para contraer la enfermedad en comparación a una población no portadora de dichos genes de HLA. En parientes peruanos mestizos el alelo HLA DRB1*1402 está asociado con un importante riesgo de contraer la enfermedad.

Artritis postinfecciosa. Una condición inflamatoria de las articulaciones, provocada por infecciones bacterianas gastrointestinales o gastrourinarias o por una infección viral. Aunque se supone que el líquido sinovial sea estéril, los estudios de PCR han detectado la presencia del ADN bacteriano en el líquido. Se ha descubierto que los individuos que sufren de esta enfermedad llevan el gen para el HLA-B27 y que el factor de riesgo aumenta de 10 a 20 veces [5]. Habitualmente la diagnosis se efectúa con un examen del liquido sinovial para detectar la presencia de ADN o antígenos patogénicos. No obstante, la detección del HLA-B27 debería ser una prueba confirmativa eficaz.

Diabetes tipo I. Una enfermedad fuertemente vinculada a los genes HLA, sin embargo, la importancia relativa de distintos genes HLA es bastante compleja y cambia con nuevos descubrimientos en el campo. Además, en adición a los genes HLA existen otros genes no relacionados que tienen un papel en la susceptibilidad a contraer la enfermedad. Ha sido reconocido el papel importante de los genes HLA-DR3 y DR4, así como el hecho de que la presencia de cualquiera de estos dos genes aumenta el riesgo de contraer la enfermedad de hasta 5-6 veces, mientras la presencia de ambos genes eleva este factor hasta 15 veces [6]Más aún, las nuevas investigaciones indicaron que algunos genes HLA-DQ tienen un papel aun mayor en la susceptibilidad a la enfermedad que los mismos genes DR.

Hepatitis autoinmune. Una inflamación del hígado de causas desconocidas que plantea la posibilidad que la hepatitis crónica observada en muchos pacientes puede ser en muchos casos debida a una reacción autoinmune. La incidencia del hepatitis autoinmune en el América del Sur, aunque no bien establecida, parece ser significativa. Como en otras enfermedades autoinmunes, existen factores genéticos que afectan su ocurrencia, por ejemplo los HLAs; sin embargo, grupos étnicos diferentes tienen alelos de susceptibilidad diferentes. Por ejemplo, en América del Sur se trata de HLA DRB1*1301 mientras en Europa es HLA DR3. Estos HLAs tienen diferencias significativas en secuencias de la molécula HLA DR en la región del surco que se une a los antígenos [7]. Este hecho sugiere que tal vez un agente no identificado etiológico indígeno debe ser la causa de la hepatitis autoinmune en América del Sur.

Enfermedad celiaca. Se trata de un trastorno autoinmunitario del intestino delgado provocado por las proteínas del gluten y que ocurre generalmente en personas genéticamente predispuestas. La condición causa diarrea crónica, cansancio y otros problemas, con el único remedio de la dieta libre de gluten. Aunque durante un tiempo se asumía que la enfermedad se limitaba a los europeos, hace poco se estableció que la condición se presenta a escala mundial. Por ejemplo, se estima que la prevalencia de esta condición en el Perú sea alrededor de 0.40% o 1 cada 250 personas, una prevalencia bastante similar a la de los EEUU y de muchos países europeos. Más de 95% de pacientes celiacos tiene alguna isoforma del HLA-DQ2 o DQ8, sin embargo, su frecuencia varía geográficamente en el mundo. Efectivamente, en América del Sur donde el 90% del fenotipo está representado por el DQ8, el HLA dominante asociado con la enfermedad celiaca es el DQ8 [8].

Existen otras condiciones autoinmunitarias con una fuerte asociación a los HLA, como: Espondilitis Anquilosante asociada con HLA B27; Narcolepsia - una enfermedad neurológica de estrecha relación con el HLA-DQB1*0602, en cuánto más de 90% de los pacientes llevan este gen, aunque el hecho de que el 20% de la población es portador del gen indica el papel de otros factores al momento de provocar esta enfermedad; Síndrome de Sjörgen primaria, en América del Sur el haplotipo HLA-DRB1*0301-DQB1*0201 está asociado con la enfermedad y aparentemente tiene un papel en la producción de auto-anticuerpos [9].

Enfermedades infecciosas

El papel crucial de los HLA en la formación de una respuesta inmunitaria está demostrado por el hecho de que en muchas vacunas la naturaleza del perfil HLA de un individuo determina la producción de una respuesta inmunitaria eficaz o ineficaz. En muchos casos, la susceptibilidad, la resistencia y la progresión de una enfermedad infecciosa muestran una asociación con el perfil genético HLA. Tal vez los mejores casos de estudio son las enfermedades causadas por Micobacterias, es decir M. tuberculosis y M. leprae, en ambos casos la forma de la enfermedad está relacionada con el perfil HLA. En la tuberculosis la gravedad de la enfermedad está asociada con HLA DR2, es decir los pacientes DR2 tienen una fuerte respuesta de los anticuerpos pero una baja inmunidad de las células T, esta ultima siendo la respuesta protectora contra la tuberculosis. De consecuencia, el HLA no solo aumenta la susceptibilidad a la enfermedad, sino también afecta a su progresión. Más aún, parece que aparte de los componentes HLA, existen también otros factores decisivos para la susceptibilidad a la tuberculosis [10]. A continuación se presenta un resumen de algunas infecciones asociadas con ciertos HLA.

Paludismo. La asociación entre la clase I-B53 de los HLA y la protección contra el paludismo grave está bien establecida. De hecho, ha sido identificado un nonapeptido de la fase hepática de P. falciparum que está restringido a HLA-B53 y reconocido por linfocitos T citotóxicos (CTL), algo que proporciona las bases para explicar la matanza de células infectadas por parte de los CTLs [11]. Este descubrimiento sustenta las líneas de investigación que utilizan la fase hepática del parasito para desarrollar una vacuna eficaz.

Hepatitis B y C. El virus de la hepatitis B (HBV) es la mayor causa de la hepatitis crónica y del carcinoma hepatocelular en todo el mundo. La clase II DR1*1301-02 de los HLA ha sido identificada en asociación a la resistencia a infección por HBV y protección contra la hepatitis crónica [12]. El mismo alelo ha sido asociado con la protección contra la hepatitis crónica causada por el virus de la hepatitis C.

Virus Epstein-Barr (EBV). Agente etiológico de la mononucleosis infecciosa que afecta a las células B, para entrar en la célula necesita un HLA de Clase II-DR, en adición al CD21. Ha sido demostrado que los HLA-DR pueden ser substituidos por los HLA-DQ o un subconjunto de HLA-DQ como co-receptores para EBV.Estos descubrimientos aumentan la posibilidad de que los individuos que expresan los HLA-DR, -DP o –DQ, son susceptibles a la infección por EBV [13].

Cáncer

Como en caso de las enfermedades autoinmunes, existen claras asociaciones entre la resistencia o la susceptibilidad ha algunos tipos de cáncer y el clásico perfil HLA de un individuo. Como en la autoinmunidad, el perfil HLA depende ampliamente del grupo étnico, especialmente en casos donde el cáncer es provocado por un agente infeccioso, por ejemplo virus o bacterias. El papel de los HLA en la resistencia o la susceptibilidad al cáncer no es bien claro, pero es posible que debido a su papel en la inmunidad influyan en el proceso de vigilancia inmunitaria. No obstante, independientemente de su papel, ha sido demostrado que los HLAs son asociados a la susceptibilidad o a la resistencia a ciertos tipos de cáncer. En adición a los HLAs clásicos, un HLA no clásico, HLA-G, se está volviendo relevante en el desarrollo del cáncer y es el nuevo biomarcador para células tumorales [14]. A continuación tratamos brevemente dos tipos de cáncer bastante comunes en el Perú donde los HLAs pueden afectar su desarrollo.

Cáncer de mama. Existen muchos genes no relacionados con los HLAs que afectan a la susceptibilidad al cáncer de mama. Sin embargo, en EEUU han sido identificados dos genes HLA de Clase II, HLA DQB*03032 y HLA DRB1*11, que pueden tener un papel protector en casos de cáncer de mama humano en los Caucásicos [15].

Cáncer cervical. Este cáncer es causado por algunos cepos del virus del papiloma humano (HPV), el HPV16 siendo el más oncogénico. El tipeo de HLA ha demostrado que dos alelos, DQB1*0602 y DRB1*1501, son asociados a la presencia del cáncer en pacientes hispanos [16]. Aparentemente, estos dos alelos también contribuyen a la incapacidad de curar una infección por HPV. No obstante, también existen los alelos HLA DRB1*1301 y *1302, que a su vez protegen contra el cáncer inducido por una infección de HPV.

HLA-G

La expresión de este HLA no clásico de Clase I está bajo control epigenético, es decir cuando el ADN es metilado la expresión del HLA-G se suprime [17]. Existen pruebas de que el HLA-G promueve la tolerancia durante el embarazo, sin embargo, esta proteína también es producida por muchos tipos de células cancerosas. Esto sugiere que el HLA-G puede desempeñar algún papel en las células tumorales evitando a la vigilancia inmunitaria por medio de la inducción de la tolerancia del sistema inmunitario. En adición al HLA-G asociado a la célula, existe también su forma secretada circulante, denominada sHLA-G, que puede suprimir la regulación inmunitaria en las células cancerosas[18]. La producción del HLA-G está siempre relacionada con células de tumores malignos y nunca ha sido observada en células normales. Por tanto, el HLA-G parece ser un biomarcador prometedor en predecir la progresión clínica de diferentes tipos de cáncer.

REFERENCIAS

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15. Chaudhuri S et al. Proc Nat Acad Sci USA 2000; 97:11451-11454

16. García Corona C. et al. Arch Dermatol. 2004; 140: 1227-1231

17. Menéndez L et al. Molecular Cáncer 2008; 7:43

18. Rouas-Freiss N et al. Cancer Res. 2005; 65:10139-10144

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